Medicina trece de la calendare la ceasuri - Adevăruri fundamentale
În această săptămână, Tony Wyss-Coray și cu mine am publicat un articol de revizuire în Nature Medicine intitulat „Ceasuri biologice ale îmbătrânirii în sănătate și boală”. Conceptul și conținutul articolului pot fi dificile pentru cei care nu lucrează în știința vieții, dar sunt revoluționare și au implicații interesante pentru viitorul medicinei. Această ediție a Adevărurilor fundamentale este destinată să facă progresele ușor de înțeles pentru tine și să observe punctul de inflexiune ce urmează în medicină, conform erictopol.substack.com.
👉 Structura articolului și valul de îmbătrânire identificat
Articolul este structurat în patru secțiuni cheie: (1) iluzia cronologică a îmbătrânirii; (2) îmbătrânirea este sincronizată în corpul nostru - valoarea ceasurilor organelor; (3) ceasurile celulelor și înregulatorii principali ai îmbătrânirii; și (4) influența asupra practicii medicale de rutină.
Este bine cunoscut că fiecare dintre noi îmbătrânim într-un ritm diferit, exemplificat de o persoană în vârstă de 90 de ani care nu a fost niciodată bolnavă și arată fizic cu decenii mai tânără (așa-numitul Wellderly sau Super Agers). Totuși, presupunerea generală a fost că toți avem parte de un proces gradual, constant, liniar de îmbătrânire, evaluat prin calendar. Această „iluzie cronologică” a fost acum demontată. Studiile ample care au utilizat proteomica de mari dimensiuni au descoperit trei valuri principale de îmbătrânire care apar în jurul vârstei de 34, 60 și 78 de ani.
De asemenea, se dovedește că organele noastre îmbătrânesc în ritmuri diferite. Poate că nu am fi știut acest lucru fără capacitatea de a realiza proteomica de înaltă eficiență cu analitică AI. Adică, abilitatea de a evalua până la 11.000 de proteine dintr-un tub de sânge și de a folosi AI pentru a defini ce proteine urmăresc care organ și sistemul imunitar.
👉 Studii și modele privind îmbătrânirea organelor și celulelor
Modul cel mai convingător de a demonstra acest proces asincron în corpul nostru provine de la cohorta de naștere cu cea mai lungă urmărire din lume - Studiul Național de Sănătate și Dezvoltare din Marea Britanie (NSHD). Toți cei 1.800 de participanți s-au născut în aceeași săptămână în 1946. La vârsta de 63 de ani, au fost evaluată proteomica pentru șase organe și sistemul imunitar. În figura de mai jos, se poate observa o variație de aproximativ 10 ani a ritmului de îmbătrânire al organelor și sistemului imunitar în cadrul cohortei.
Studiile convenționale au arătat diferențe între vârsta cronologică a participanților și vârsta organului unei persoane. De exemplu, inima prezintă o îmbătrânire accelerată. Studii multiple3 ale ceasurilor organelor au corelat îmbătrânirea rapidă a unui organ cu o boală asociată acelui organ, precum inima cu insuficiența cardiacă sau creierul cu boala Alzheimer.
Acest model de îmbătrânire specifică organelor a fost observat în mai multe studii proteomice, corelându-se cu factori de stil de viață (cum ar fi consumul de alcool și vârsta ficatului) și, așa cum am revizuit anterior în Adevărurile fundamentale, cu terapia de înlocuire a hormonilor și vârsta sistemului imunitar. Ceasurile organelor au fost influențate negativ de obezitate în adolescență, lipsa educației, fumat și diferite tipuri de adversitate pe parcursul vieții (cum ar fi divorțul parental sau lipsa suportului social).În contrast, existau mai mulți factori protectorii pentru durata de viață sănătoasă, inclusiv greutatea la naștere normală, statutul socio-economic mai ridicat în copilărie, activitate fizică susținută și consum moderat de alcool.
Descoperirea ceasurilor organelor poate fi considerată o descoperire în sine, dar problema merge mai departe - către ceasurile celulelor. Aș fi fost surprins să cred că am putea urmări îmbătrânirea diferitelor tipuri de celule, precum astrocitele sau microglia din creier, din proteinele care apar în sânge. Dar, acum, acest lucru este posibil. Această lucrare a fost publicată cu doar două săptămâni înainte de revizuirea noastră și a fost inclusă în aceasta. Au fost evaluate peste 40 de tipuri de celule în peste 60.000 de indivizi cu peste 7.000 de proteine legate de îmbătrânirea biologică. Aproape 1 din 4 participanți a avut o îmbătrânire accelerată într-un tip de celulă.
Un model convingător a fost observat pentru multe condiții, așa cum este ilustrat mai jos pentru astrocytele cerebrale și riscul de boală Alzheimer (AD). Persoanele cu îmbătrânire accelerată („vechi”) a acestor celule au avut o rată de dezvoltare a AD de 12,6 ori mai mare comparativ cu îmbătrânirea lentă („tânără”) a astrocytelor. În mod similar, am evaluat riscul pentru astrocyte „tinere” sau „vechi”, dar acum împărțit după alela de risc cunoscută APOE4, cu 1 copie în graficul din mijloc și 2 copii în partea din dreapta. Se poate observa riscul minim pentru persoanele fără E4 (la stânga, 2 copii de E3), riscul de AD a crescut cu astrocyte vechi în rândul celor cu 1 copie de alelă E4, dar riscul a crescut dramatic (aproape de 40 de ori) pentru astrocyte vechi față de tinere la persoanele cu 2 copii de alelă E4. Este demn de menționat că vârsta astrocytelor prezice riscul de Alzheimer liber de starea APOE4. Acest lucru adaugă la p-tau217 și la alți markeri de neuroinflamație (p-tau181, NfL, GFAP) ca o modalitate de a determina mai precis riscul de boală Alzheimer.
Altfel spus, oamenii simpli cu APOE 4 nu sunt cu un risc mare de Alzheimer, dar nu aveam o modalitate de a ști acest lucru până acum. Un model consistent între studiile ceasurilor organelor și celulelor este că cu cât există mai multe dovezi de îmbătrânire accelerată, reflectate de mai multe organe sau celule, cu atât mortalitatea în timpul urmării este crescută (sau supraviețuirea redusă). Același model pentru tipurile de celule îmbătrânite în UK Biobank și relația cu supraviețuirea este prezentat în figura de mai sus.
Un alt aspect esențial este importanța relației de supraviețuire observate cu 2 tipuri de organe și celule: creierul (neuroni) și sistemul imunitar (celule imune). Când acestea prezintă o îmbătrânire normală, supraviețuirea pe parcursul a 15-17 ani se apropie de 100%. Astfel, creierul și sistemul imunitar au apariția unui regulator principal al procesului de îmbătrânire. Acestea par să acționeze ca gardieni sistemici, susținând reziliența în ciuda îmbătrânirii extreme a altor organe sau celule.
Am subliniat anterior interdependența dintre creier și sistemul imunitar. Creierul poate fi privit ca „comandamentul misiunii” pentru sistemul imunitar. Nu este ca și cum aceste organe și tipuri de celule sunt singurele informatoare. Nici pe departe nu este ceea ce am observat. Îmbătrânirea celulelor pulmonare, statutul fumatului, și incidența cancerului pulmonar, sunt doar un alt exemplu printre multe.
👉 Impact asupra practicii clinice de rutină
Încă nu suntem pregătiți să implementăm ceasurile organelor și celulelor, dar nu suntem departe. Am avut evaluată starea ceasurilor organelor de către una dintre companiile aflate în fază beta de testare. Pe lângă cele peste 10 studii citate în revizuire, o validare mult mai mare a ceasurilor de îmbătrânire ale organelor și celulelor este în curs de desfășurare. Luna aceasta lansăm un studiu controlat randomizat cu participanți cu risc ridicat de boală Alzheimer, testând îmbunătățiri agresive ale stilului de viață cu coaching 24/7 pentru prevenirea bolii. Toate persoanele vor avea evaluate p-tau217 și ceasurile cerebrale la începutul studiului și la urmărire. Endpointul principal este reducerea p-tau217 după un an, care a fost demonstrat a fi deosebit de modificabil în studii de intervenție mici cu exerciții fizice.
Până acum, toate datele sugerează că ceasurile organelor sunt extrem de modificabile, influențate de factori de stil de viață, medicamente și multe alte intervenții. Să facem o discuție de fond despre cum a evoluat acest domeniu al îmbătrânirii. Conceptul de metrici pentru evaluarea îmbătrânirii biologice își are rădăcinile acum mai mult de 15 ani, cu lucrările fundamentale ale lui Steve Horvath și alții care au evaluat ceasurile de metilare ADN (epigenetice). Această primă generație a fost construită pe alte informații, fie că au fost din proteine plasmatice sau date clinice, pentru a obține ceasuri moleculare mai rafinate.
Însă, doar în ultimii câțiva ani, am văzut cum domen